Sistemsko zdravljenje zgodnjega raka dojk

Več kot polovica rakov dojk potrebuje za rast estrogen. Od estrogena odvisne celice raka dojk proizvajajo beljakovine, imenovane hormonski receptorji, ki so lahko estrogenski receptorji, progesteronski receptorji ali oboje. Če so hormonski receptorji izraženi, bodo koristila zdravlla, ki znižajo raven estrogena ali zavirajo delovanje estrogena. Taki tumorji se imenujejo hormonsko odvisni tumorji, zdravljenje pa se imenuje hormonska terapija. Pri predmenopavznih ženskah so glavni vir estrogena jajčniki, pri postmenopavznih pa maščobno tkivo. Tumorji z izraženimi hormonskimi receptorji so torej odvisni od estrogena in se odzivajo na:

• Tamoksifen (selektivni antagonist estrogenskih receptorjev) preprečuje vezavo estrogena na estrogenske receptorje na tumorskih celicah dojke, s čimer preprečuje estrogenu, da bi spodbudil rast celic raka dojke. V tkivu dojke deluje kot antagonist, v maternici in kosteh pa kot agonist.
• Anastrozol, letrozol (zaviralci aromataze) v maščobnem tkivu zavirajo pretvorbo androgena v estrogen in tako znižajo nivo estrogena.
• Z goserelinom (analog gonadotropin sproščujočih hormonov) lahko z rednimi mesečnimi injekcijami v podkožje zmanjšamo nastanek estrogena v jajčnikih pri ženskah pred menopavzo. Govorimo o t.i. kastraciji z zdravili. Enakovreden učinek znižanja nivoja estrogena dosežemo s kirurško odstranitvijo jajčnikov.

Neželeni učinki hormonske terapije

Pri zdravljenju s hormonsko terapijo pričakujemo neželene učinke, povezane s pomanjkanjem estrogenov, kot so npr. vazomotorni simptomi in urogenitalni simptomi.

• Vazomotorni simptomi: Vročinski oblivi, nočno potenje, motnje spanja, hitro ali nepravilno bitje srca.
  • Blaženje: telesna aktivnost, zmanjšanje telesne teže, joga, akupunktura. (Če nefarmakološki ukrepi niso dovolj učinkoviti, se lahko uporabijo tudi zdravila iz skupin za zdravljenje depresije in epilepsije).
  • Izraženost teh simptomov se pri večini bolnic zmanjša po enem do dveh letih.
• Urogenitalni simptomi: Suha nožnica, boleči spolni odnosi, atrofični vaginitis, uhajanje urina.
  • Terapija: Lokalni nehormonski preparati, npr. vaginalni vlažilci in lubrikanti, gel z lidokainom ali hialuronsko kislino. Odsvetovani so lokalni estrogeni in hormonska nadomestna terapija.

Specifični neželeni učinki zdravljenja:

S tamoksifenom

Za večino žensk so koristi tamoksifena pri preprečevanju ponovitve raka dojk daleč večje od tveganja za nastanek raka maternice, krvnih strdkov ali drugih dolgoročnih učinkov.

• Resni neželeni učinki: Globoka venska tromboza in rak maternice
• Preventiva: Priporočajo se redni ginekološki pregledi.

Z zaviralci aromataze

• Pogosti neželeni učinki: izguba kostne mase in bolečine v mišicah ter sklepih.
• Blaženje: Z nefarmakološkimi ukrepi (fizična aktivnost, zmanjšanje telesne teže, joga, akupunktura) in analgetiki (paracetamol, nesteroidni antirevmatiki, selektivni COX-2 inhibitorji). Bolečine dokazano zmanjša tudi antidepresiv duloksetin.

Uporabljene skupine zdravil

Citostatiki so zdravila, ki se uporabljajo v kemoterapiji za zdravljenje raka. Njihov glavni mehanizem delovanja je zaviranje rasti in razmnoževanja hitro delečih se celic, kar vključuje tumorske celice, vendar prizadene tudi nekatere zdrave celice v telesu. Pri zdravljenju zgodnjega raka dojk se praviloma uporablja več citostatikov hkrati, najpogosteje:

• Antraciklini: Doksorubicin, epirubicin.
• Taksani: Paklitaksel, docetaksel.
• Drugi: Ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil, kapecitabin, karboplatin.

Neželeni učinki

Citostatiki učinkujejo na hitro deleče se celice, tako tumorske kot tudi zdrave, zato zdravljenje spremljajo številni neželeni učinki. Izraženost neželenih učinkov je odvisna od vrste citostatika in posameznega bolnika. Zdravljenje z antraciklini in taksani pri večini bolnic povzroči izgubo las. Citostatska shema s ciklofosfamidom, metotreksatom in 5-fluorouracilom ne povzroči popolne izgube las, vendar se zaradi slabše učinkovitosti v primerjavi z antraciklini in taksani v zdravljenju zgodnjega raka dojk danes redko uporablja.

• Zgodnji neželeni učinki: Slabost in bruhanje, okvara sluznic, izguba las, zavora delovanja kostnega mozga, bolečine v mišicah, nevrosenzorne motnje, utrujenost in izguba menstruacije.
• Pozni neželeni učinki: Neplodnost, srčne in ledvične okvare.
• Specifični učinki:
  • Antraciklini: Zaradi tvorbe prostih radikalov lahko poškodujejo srčne mišične celice in povzročijo srčno popuščanje, ki se lahko izrazi šele po letih od končanega zdravljenja. Pogostost srčnega popuščanja narašča z odmerkom, ki ga bolnica prejme tekom zdravljenja. Za antracikline je določen najvišji kumulativni odmerek, katerega se ne sme preseči.
  • Taksani: Preobčutljivostne reakcije in periferne nevropatije, ki se kažejo kot odrevenelost, mravljinčenje in pekoča bolečina rok in nog. Docetaksel poveča prepustnost kapilar in lahko povzroči edeme, zato je treba ob predpisanih urah pred kemoterapijo in po njej jemati kortikosteroide.

Citostatiki se predpisujejo v krogih (ciklusih), v 7, 14 ali 21 dnevnih intervalih. Ciklus kemoterapije se nanaša na čas, ki je potreben za zdravljenje in omogoča telesu, da si opomore od stranskih učinkov zdravil.

Značilnosti usmerjenega zdravljenja

Tarčna zdravila delujejo na točno določene tarče na površini tumorske celice ali na signalne poti v njej. Prednost tarčnih zdravil je v tem, da se specifično vežejo na svojo tarčo na tumorski celici in le v manjši meri delujejo na zdrave celice, kar vodi v večjo učinkovitost zdravljenja in manj neželenih učinkov. Med tarčna zdravila spadajo monoklonska protitelesa, konjugati monoklonsko protitelo-citostatik in male molekule.

• Proti HER2 usmerjena monoklonska protitelesa in konjugati: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtanzin (T-DM1)
• Zaviralci CDK4/6: abemaciklib, ribociklib
• Zaviralci PARP: olaparib

Proti HER2

HER2 je receptor za humani epidermalni rastni dejavnik 2.

Pri približno petini rakov dojk je HER2 pomnožen, govorimo o HER2 pozitivnem raku dojk, ki ima agresivnejši potek. Zdravila proti HER2 so pomembno izboljšala preživetje bolnic s HER2 pozitivnim rakom dojk.

Trastuzumab je monoklonsko protitelo usmerjeno proti HER2 receptorju. Ker je velika molekula, se mora aplicirati kot infuzija v žilo ali injekcija v podkožje.

Neželeni učinki:

• Infuzijske alergijske reakcije,
• zmanjšanje števila belih krvnih celic,
• bolezni srca (predvsem v kombinaciji z antraciklinskimi citostatiki, zato se nikoli ne uporabljajo sočasno); srčno popuščanje ob zdravljenju s trastuzumabom se pojavi redko in je reverzibilno.

Tudi pertuzumab je monoklonsko protitelo proti HER2 receptorju, vendar se veže na drugi del receptorja kot trastuzumab in deluje z njim sinergistično. Pertuzumab se nikoli ne uporablja samostojno, ampak vedno skupaj s trastuzumabom.

Trastuzumab-emtanzin je konjugat monoklonskega protitelesa in citostatika. Njegova prednost je v tem, da se citostatik dovaja ciljno v celico preko vezave monoklonskega protitelesa na HER2 receptor. Ko tumorska celica propade, citostatik emtanzin lahko prehaja v okoliško tkivo in krvni obtok.

Neželeni učinki:

• so podobni kot pri trastuzumabu, vendar bolj izraženi,
• znižanje števila trombocitov,
• poškodbe živcev na rokah in nogah (t.i. periferna nevropatija).

Zaviralci CDK4/6

Kadar sta od ciklina odvisni kinazi 4 in 6 (CDK4/6) čezmerno aktivni, omogočata tumorskim celicam, da se prehitro delijo. Pri zgodnjem raku dojk se pri bolnicah z višjim tveganjem za ponovitev bolezni uporabljata zaviralca CDK4/6 abemaciklib ali ribociklib skupaj s hormonsko terapijo. Dopolnilno zdravljenje z abemaciklibom traja dve leti, z ribociklibom pa tri leta. Bolnice nato zdravljenje nadaljujejo le s hormonsko terapijo.

Neželeni učinki:

• abemaciklib: driska
• ribociklib: znižanje števila levkocitov

Zaviralci PARP

Zaviralci PARP se uporabljajo pri bolnicah, ki imajo dokazano zarodno mutacijo v genih BRCA 1/2 . Encim PARP (poli(ADP-riboza)polimeraza) je ključni encim, ki sodeluje pri popravljanju poškodb DNK. Če je encim PARP zavrt s PARP zaviralci, se popravljalni mehanizmi DNK ne aktivirajo in v celicah z mutacijami v genih BRCA1/2 to povzroči celično smrt. Gre za nov način delovanja zdravil, ki sam po sebi ne povzroča neposredne poškodbe DNK, pač pa izkorišča sočasno okvaro popravljalnih mehanizmov. V dopolnilnem zdravljenju raka dojk z BRCA mutacijo se od zaviralcev PARP uporablja olaparib.

Neželeni učinki:

• zavora kostnega mozga in slabost.

Mehanizem delovanja

Rak dojk ne velja za zelo imunogenega. Protein PD-L1 (ligand za programirano celično smrt) je prisoten pri približno petini bolnic s trojno negativnim rakom dojk. Preprečitev vezave PD-L1 na PD-1 (protein programirane celične smrti 1) omogoči povrnitev fiziološke vloge limfocitov, ki pričnejo ponovno prepoznavati tumorske celice kot tujke. To preprečitev vezave povzročajo zdravila iz skupine zaviralcev imunskih kontrolnih točk (ZIKT). Pri zdravljenju zgodnjega raka dojk se imunoterapija z ZIKT uporablja le pri trojno negativnem raku dojk. Edini ZIKT, ki se uporablja v zdravljenju zgodnjega raka dojk, je pembrolizumab. Pembrolizumab je zaviralec PD-1, ki se uporablja v predoperativnem zdravljenju v kombinaciji s kemoterapijo in se z njim nadaljuje tudi po operaciji do skupno eno leto trajajočega zdravljenja.

Neželeni učinki

Neželeni učinki so posledica prekomerne aktivacije imunskega sistema, ki se lahko usmeri proti zdravim celicam v kateremkoli organu, govorimo o imunsko pogojenih neželenih učinkih. ž

Najpogosteje so prizadeti koža, prebavni trakt, pljuča in endokrine žleze. Lahko se pojavijo kadarkoli v procesu zdravljenja ali celo mesece kasneje.

Zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojk najpogosteje pričnemo z operacijo, ki ji sledi dopolnilno sistemsko zdravljenje. Hormonsko zdravljenje zmanjša verjetnost ponovitve raka dojk za skoraj 50 odstotkov in se priporoča vsem bolnicam s hormonsko odvisnim rakom dojk, ne glede na stadij bolezni.

Bolnicam s hormonsko odvisnim, HER2 negativnim rakom dojk ter višjim tveganjem za ponovitev bolezni lahko k dopolnilni hormonski terapiji za dve oz. tri leta dodamo tudi zdravila iz skupine zaviralcev CDK4/6.

Kemoterapija koristi nekaterim ženskam s hormonsko odvisnim zgodnjim rakom dojk, zlasti ženskam s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami. S pomočjo različnih orodij in testov se določi tveganje za ponovitev bolezni ter oceni korist zdravljenja s kemoterapijo. V primeru, da bolnica prejme kemoterapijo, le-to prejme pred uvedbo hormonske terapije.

Bolnicam, ki so nosilke zarodnih mutacij v genih BRCA in so že prejemale kemoterapijo, lahko koristi enoletno zdravljenje z olaparibom, ki je zaviralec encima PARP. Ta se običajno priporoča le bolnicam, ki imajo bolezen z velikim tveganjem.

HER2 pozitivni rak dojk ima bolj agresiven potek in pogosteje zaseva. Zdravljenje HER2 pozitivnega raka dojk običajno pričnemo s predoperativno sistemsko terapijo, ki vključuje monoklonska protitelesa usmerjena proti HER2 receptorju (trastuzumab in pertuzumab) in kemoterapijo. Trastuzumab in pertuzumab sta odobrena za adjuvantno in neoadjuvantno zdravljenje. Pri bolnicah, pri katerih s predoperativno sistemsko terapijo ne dosežemo popolnega odgovora na zdravljenje, po operaciji zdravljenje nadaljujemo z drugim zdravilom, imenovanim trastuzumab emtanzin.

Bolnice z majhnimi HER2 pozitivnimi tumorji in negativnimi pazdušnimi bezgavkami začnemo zdraviti kirurško, po operaciji pa nadaljujemo z dopolnilno terapijo, sestavljeno iz kemoterapije in terapije proti HER2 (trastuzumab ali kombinacija trastuzumab in pertuzumab). Dopolnilna terapija s trastuzumabom zmanjša tveganje za ponovitev raka za okrog 40 odstotkov.

Bolnicam s HER2 pozitivnim rakom dojk, ki je hkrati hormonsko odvisen, se priporoča tudi hormonska terapija. Hormonsko terapijo priključimo k proti HER2 usmerjeni terapiji po zaključenem zdravljenju s kemoterapijo.

Tumorske celice trojno negativnega raka dojk ne izražajo niti hormonskih niti HER2 receptorjev, proti katerim bi lahko ciljno usmerili zdravljenje. Tako trojno negativni rak dojk zdravimo s kemoterapijo. Dopolnilna kemoterapija zmanjša relativno tveganje za ponovitev raka za tretjino. Če je tumor majhen, bolnice zdravimo s dopolnilno kemoterapijo (po operaciji), večino bolnic z večjimi tumorjii ali pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami pa s predoperativno kemoterapijo.

Nekaterim bolnicam z večjimi trojno negativnimi tumorji bo koristila imunoterapija, ki za boj proti raku uporablja lasten imunski sistem telesa. Imunoterapijo s pembrolizumabom bodo te bolnice prejele skupaj s kemoterapijo pred operacijo in nadaljevale samo z imunoterapijo po operaciji.

Če s predoperativno terapijo ne dosežemo popolne remisije bolezni, lahko dopolnilno zdravljenje po operaciji intenziviramo in še bolje prilagodimo. Pri dokazanih zarodnih mutacijah v genih BRCA1/2 k dopolnilnem zdravljenju s pembrolizumabom dodamo tarčno zdravljenje z zaviralcem PARP (olaparib) v času trajanja enega leta.

Če popolne remisije bolezni ne dosežemo, zdravljenje po operaciji nadaljujemo s 6-8 krogi peroralne kemoterapije s kapecitabinom v kombinaciji s pembrolizumabom.