Sistemsko zdravljenje razsejanega raka dojk

Več kot polovica rakov dojk potrebuje za rast ženski hormon estrogen. Od estrogena odvisne celice raka dojk proizvajajo beljakovine, imenovane hormonski receptorji, ki so lahko estrogenski receptorji, progesteronski receptorji ali oboje. Če so hormonski receptorji izraženi, bodo koristila zdravlla, ki znižajo raven estrogena ali zavirajo delovanje estrogena. Taki tumorji se imenujejo hormonsko odvisni tumorji, zdravljenje pa se imenuje hormonska terapija. Pri predmenopavznih ženskah so glavni vir estrogena jajčniki, pri postmenopavznih pa maščobno tkivo.

• Tamoksifen (antagonist estrogenskih receptorjev): Deluje tako, da preprečuje vezavo estrogena na estrogenske receptorje na tumorskih celicah dojke, s čimer preprečuje estrogenu, da bi spodbudil rast celic raka dojk. V tkivu dojke deluje kot antagonist, v maternici in kosteh pa kot agonist.
• Anastrozol, letrozol, eksemestan (zaviralci aromataze): Zavirajo encim aromatazo, ki v maščobnem tkivu pretvarja androgene v estrogen in tako znižajo nivo estrogena. Fulvestrant je drugo zdravilo, ki zavira vpliv estrogena na celice raka dojk. Poleg tega, da se veže na estrogenske receptorje, jih tudi razgradi – po mehanizmu delovanja je torej selektivni razgrajevalec estrogenskih receptorjev. Uporablja se le pri razsejanem raku dojk v obliki injekcij v mišico enkrat mesečno.
• Medikamentozna (goserelin) ali kirurška (odstranitev jajčnikov): Z goserelinom, ki je analog gonadotropin sproščajočih hormonov, lahko z rednimi mesečnimi injekcijami v podkožje zmanjšamo nastanek estrogena v jajčnikih pri ženskah pred menopavzo. Govorimo o t.i. kastraciji z zdravili. Enakovreden učinek znižanja nivoja estrogena dosežemo s kirurško odstranitvijo jajčnikov.
• Megestrol acetat (sintezni progestin z antiestrogenim delovanjem): Uporablja se v poznejših linijah razsejanega raka dojk.

Neželeni učinki hormonske terapije

Pri zdravljenju s hormonsko terapijo pričakujemo neželene učinke, povezane s pomanjkanjem estrogenov, kot so npr. vazomotorni simptomi in urogenitalni simptomi.

• Vazomotorni simptomi: Vročinski oblivi, nočno potenje, motnje spanja.
  • Blaženje: telesna aktivnost, joga, akupunktura (Če nefarmakološki ukrepi niso dovolj učinkoviti, se lahko uporabijo tudi zdravila iz skupin za zdravljenje depresije in epilepsije).
  • Izraženost teh simptomov se pri večini bolnic zmanjša po enem do dveh letih.
• Urogenitalni simptomi: Suha nožnica, atrofični vaginitis, boleči spolni odnosi, uhajanje urina.
  • Terapija: Lokalni nehormonski preparati, npr. vaginalni vlažilci in lubrikanti, gel z lidokainom ali hialuronsko kislino. Odsvetovani so lokalni estrogeni in hormonska nadomestna terapija.

Specifični neželeni učinki zdravljenja:

S tamoksifenom

Za večino žensk so koristi tamoksifena pri preprečevanju ponovitve raka dojk daleč večje od tveganja za nastanek raka maternice, krvnih strdkov ali drugih dolgoročnih učinkov.

• Resni neželeni učinki: Globoka venska tromboza in rak maternice
• Preventiva: Priporočajo se redni ginekološki pregledi. Zdravljenje z zaviralci aromataze

Z zaviralci aromataze

• Resni neželeni učinki: izguba kostne mase in bolečine v mišicah ter sklepih.

Blaženje: Z nefarmakološkimi ukrepi (fizična aktivnost, zmanjšanje telesne teže, joga, akupunktura) in analgetiki (paracetamol, nesteroidni antirevmatiki, selektivni COX-2 inhibitorji). Bolečine dokazano zmanjša tudi antidepresiv duloksetin.

Uporabljene skupine zdravil

Citostatiki so zdravila, ki se uporabljajo v kemoterapiji za zdravljenje raka. Njihov glavni mehanizem delovanja je zaviranje rasti in razmnoževanja hitro delečih se celic, kar vključuje tumorske celice, vendar prizadene tudi nekatere zdrave celice v telesu. Pri zdravljenju razsejenega raka dojk se praviloma uporablja več citostatikov hkrati, najpogosteje:

• Antraciklini: doksorubicin, epirubicin, pegiliran liposomalni doksorubicin
• Taksani: paklitaksel, docetaksel, nab-paklitaksel
• Drugi: ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil, kapecitabin, eribulin, vinorelbin, gemcitabin, cisplatin, karboplatin

Neželeni učinki

Citostatiki učinkujejo na hitro deleče se celice, tako tumorske kot tudi zdrave, zato zdravljenje spremljajo številni neželeni učinki. Izraženost neželenih učinkov je odvisna od vrste citostatika in posameznega bolnika. Zdravljenje s temi citostatiki pri večini bolnic povzroči izgubo las. Citostatska shema s ciklofosfamidom, metotreksatom in 5-fluorouracilom ne povzroči popolne izgube las, vendar se zaradi slabše učinkovitosti v primerjavi z antraciklini in taksani, v zdravljenju zgodnjega raka dojk danes redko uporablja.

• Zgodnji neželeni učinki: Slabost in bruhanje, okvara sluznic, izguba las, zavora delovanja kostnega mozga, bolečine v mišicah, nevrosenzorne motnje, utrujenost in izguba menstruacije.
• Pozni neželeni učinki: Neplodnost, srčne in ledvične okvare.
• Specifični učinki:
  • Antraciklini: Zaradi tvorbe prostih radikalov se lahko poškodujejo srčne mišične celice in povzročijo srčno popuščanje, ki se lahko izrazi šele po letih od končanega zdravljenja. Pogostost srčnega popuščanja narašča z odmerkom, ki ga bolnica prejme tekom zdravljenja. Za antracikline je določen najvišji kumulativni odmerek, katerega se ne sme preseči.
  • Taksani: Preobčutljivostne reakcije in periferne nevropatije, ki se kažejo kot odrevenelost, mravljinčenje in pekoča bolečina rok in nog. Docetaksel na primer poveča prepustnost kapilar in lahko povzroči edeme, zato je treba ob predpisanih urah pred kemoterapijo in po njej jemati kortikosteroide.

Citostatiki se predpisujejo v krogih (ciklusih), v 7-, 14- ali 21 dnevnih intervalih. Ciklus kemoterapije, se nanaša na čas, ki je potreben za zdravljenje in omogoča telesu, da si opomore od stranskih učinkov zdravil.

Značilnosti usmerjenega zdravljenja

Tarčna zdravila delujejo na točno določene tarče na površini tumorske celice ali na signalne poti v njej. Prednost tarčnih zdravil je v tem, da se specifično vežejo na svojo tarčo na tumorski celici in le v manjši meri delujejo na zdrave celice, kar vodi v večjo učinkovitost zdravljenja in manj neželenih učinkov. Med tarčna zdravila spadajo monoklonska protitelesa, konjugati monoklonsko protitelo-citostatik in male molekule.

• Proti HER2 usmerjena monoklonska protitelesa in konjugati: trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtanzin (T-DM1), trastuzumab-derukstekan (T-DXd)
• Tirozinkinazni inhibitorji HER2: tukatinib, lapatinib
• Zaviralci CDK4/6: palbociklib, ribociklib, abemaciklib
• Zaviralci mTOR: everolimus
• Zaviralci PI3K: alpelisib
• Zaviralci PARP: olaparib, talazoparib
• Zaviralci TROP2: sacituzumab govitekan

Proti HER2

HER2 je receptor za humani epidermalni rastni dejavnik 2.

Pri približno petini rakov dojk je HER2 pomnožen, govorimo o HER2 pozitivnem raku dojk, ki ima agresivnejši potek. Zdravila proti HER2 so pomembno izboljšala preživetje bolnic s HER2 pozitivnim rakom dojk.

Trastuzumab je prvo monoklonsko protitelo usmerjeno proti HER2 receptorju. Ker je velika molekula, se mora aplicirati kot infuzija v žilo ali injekcija v podkožje.

Neželeni učinki:

• Infuzijske alergijske reakcije, zmanjšanje števila belih krvnih celic in bolezni srca, slednje predvsem v kombinaciji z antraciklinskimi citostatiki, zato se nikoli ne uporabljajo sočasno.
• Srčno popuščanje ob zdravljenju s trastuzumabom se pojavi redko in je reverzibilno

Pertuzumab je monoklonsko protitelo proti HER2 receptorju, vendar se veže na drugi del receptorja kot trastuzumab in deluje z njim sinergistično. Pertuzumab se nikoli ne uporablja samostojno, ampak vedno skupaj s trastuzumabom. Trastuzumab-emtanzin je konjugat monoklonskega protitelesa in citostatika. Njegova prednost je v tem, da se citostatik dovaja ciljno v celico preko vezave monoklonskega protitelesa na HER2 receptor. Ko tumorska celica propade, citostatik emtanzin lahko prehaja v okoliško tkivo in krvni obtok.

Neželeni učinki:

• Več stranskih učinkov, kot jih opazimo pri samem trastuzumabu, zlasti znižanje števila trombocitov in poškodbe živcev na rokah in nogah (t.i. periferna nevropatija).

Trastuzumab-derukstekan (konjugat monoklonskega protitelesa in citostatika) je učinkovit tudi pri raku z nizko izraženim HER2 in ne le pri pravem HER2 pozitivnem raku.

Neželeni učinki:

• Ker nekaj derukstekana prodre v okoliško tkivo in krvni obtok, lahko povzroči neželene učinke na prebavila in zniža število belih krvnih celic s tveganjem za okužbe. Pri nekaterih ljudeh lahko povzroči hude okvare pljuč.

Tirozinkinazni inhibitorji HER2

Peroralni zaviralci tirozin kinaze so male molekule, ki znotraj celice zavirajo signalno pot HER2. Zdravili v tej skupini sta lapatinib in tukatinib. Peroralni zaviralci tirozin kinaze se pogosto uporabljajo skupaj s trastuzumabom in/ali citostatikom.

Neželeni učinki lahko vključujejo:

• kožni izpuščaj, drisko in slabost.
• Tukatinib se uporablja v tretji liniji zdravljenja, podobno kot trastuzumab derukstekan pa se je izkazal za učinkovitega tudi pri zdravljenju možganskih zasevkov.

Zaviralci CDK4/6

Kadar sta od ciklina odvisni kinazi 4 in 6 (CDK4/6) čezmerno aktivni, omogočata tumorskim celicam, da se prehitro delijo. Pri razsejanem hormonsko odvisnem raku dojk se uporabljajo zaviralci CDK4/6 ribociklib in abemaciklib ter redkeje palbociklib skupaj s hormonsko terapijo. Zaviralci CDK4/6 upočasnijo nastanek odpornosti na hormonsko zdravljenje.

Neželeni učinki:

• palbociklib in ribociklib: znižano število belih krvnih celic
• abemaciklib: driska

Zaviralci mTOR

Everolimus je zaviralec tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR).

Neželeni učinki:

• najpogosteje povzroča vnetje ustne sluznice, poveča pa tudi nagnjenost k okužbam in povzroči počasnejše celjenje ran.

Zaviralci PI3K

Alpelisib je zaviralec fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3K).

Neželeni učinki:

• Poviša lahko koncentracijo glukoze v krvi, povzroči vnetje ustne sluznice, kožne reakcije in drisko.

Zaviralci PARP

Signalna pot PI3K-mTOR-CDK4/6 sovpada tudi s signalno potjo do estrogenskih receptorjev, zato se zaviralci teh encimov vedno uporabljajo skupaj s hormonsko terapijo.

Zaviralci PARP se uporabljajo pri bolnicah, ki imajo dokazano zarodno mutacijo v genih BRCA 1/2 . Encim PARP (poli(ADP-riboza)polimeraza) je ključni encim, ki sodeluje pri popravljanju poškodb DNK. Če je encim PARP zavrt( PARP zaviralci), se popravljalni mehanizmi DNK ne aktivirajo in v celicah z mutacijami v genih BRCA1/2 to povzroči celično smrt.. Gre za nov način delovanja zdravil, ki sam po sebi ne povzroča neposredne poškodbe DNK, pač pa izkorišča sočasno okvaro popravljalnih mehanizmov. V zdravljenju razsejanega raka dojk z BRCA mutacijo se uporabljata olaparib in talazoparib.

Neželeni učinki:

• Zavora kostnega mozga in slabost ter bruhanje.

Zaviralci TROP2

Sacituzumab govitekan je konjugat monoklonskega protitelesa in citostatika. Monoklonsko protitelo je usmerjeno proti trofoblastnemu površinskemu celičnemu antigenu 2 (TROP2), ki je prekomerno izražen pri številnih rakih.

Neželeni učinki: driska, slabost in bruhanje ter znižano število rdečih krvnih celic

Mehanizem delovanja

Rak dojk ne velja za zelo imunogenega. Protein PD-L1 (ligand za programirano celično smrt) je prisoten pri približno petini bolnic s trojno negativnim rakom dojk. Preprečitev vezave PD-L1 na PD-1 (protein programirane celične smrti 1) omogoči povrnitev fiziološke vloge limfocitov, ki pričnejo ponovno prepoznavati tumorske celice kot tujke.

• pembrolizumab je zaviralec PD-1
• atezolizumab pa PD-L1

Neželeni učinki so imunsko pogojeni, najpogosteje so prizadeti koža, prebavni trakt, pljuča in endokrine žleze. Lahko se pojavijo kadarkoli v procesu zdravljenja ali celo mesece kasneje..

Bolnice v zdravljenju razsejanega raka dojk dobijo več vrst sistemskega zdravljenja

Bolnice s hormonsko odvisnim razsejanim rakom dojk, ki nimajo hudih simptomov in nimajo življenjsko ogrožajoče bolezni ali znakov prizadetosti notranjih organov, se lahko najprej zdravijo s hormonsko terapijo. Običajno se uporabljajo zaporedne hormonske terapije. Hormonsko odvisni rak dojk je smiselno čim dlje časa zdraviti s hormonsko terapijo.

Kemoterapija se običajno uporablja pri bolnicah s hormonsko odvisnim rakom dojk, po tem ko je njihov rak napredoval po več linijah hormonskega zdravljenja, ali za tiste z rakom, ki hitro napreduje ali prizadene vitalne organe, kot so jetra ali pljuča. Hormonsko zdravljenje je najpomembnejša vrsta sistemskega zdravljenja razsejanega hormonsko odvisnega raka dojk, ki ga v prvi ali drugi liniji običajno kombiniramo z zaviralci CDK4/6.

Razlog za prenehanje učinkovitosti hormonske terapije, je razvoj hormonske odpornosti. Ker so za hormonsko odpornost največkrat odgovorne mutacije v določenih signalnih poteh (npr. PI3K/AKT/mTOR) hormonsko terapijo tudi v višjih linijah zdravljenja kombiniramo s tarčnimi zdravili, ki imajo prijemališče na tej poti.

Če tumor ni HER2 pozitiven, ima pa nizke do srednjo izraženosti HER2 receptorja, lahko bolnice prejmejo zdravilo trastuzumab derukstekan.

V primeru razsejanega raka dojk z zarodno BRCA mutacijo, lahko bolnice s hormonsko odvisnim rakom dojk prejmejo zaviralce PARP.

Razsejani HER2 pozitivni rak dojk se običajno zdravi z zdravili usmerjenimi proti HER2 in kemoterapijo ali hormonsko terapijo. Pri bolnicah s hormonsko odvisno HER2 pozitivno boleznijo, se zdravljenje, usmerjeno proti HER2 po zaključku zdravljenja s kemoterapijo kombinira s hormonsko terapijo.

Kombinacija pertuzumaba in trastuzumaba s kemoterapijo je priporočeno zdravljenje v prvi liniji tega podtipa raka. V drugi liniji zdravljenja je izbor sistemskega zdravljenja odvisen od prisotnosti možganskih zasevkov, ki so pri tej podskupini bolj pogosti. Če možganski zasevki niso dokazani ali so pod nadzorom, je zdravilo izbora trastuzumab derukstekan (TDxD).

Pri bolnikih z aktivnimi možganskimi zasevki pa se najprej odločamo ali je potrebno in možno lokalno zdravljenje (obsevanje, kirurgija). Če lokalno zdravljenje ni indicirano ali ni možno, je verjetnejša izbira sistemskega zdravljenja tukatinib, zlasti če ugotavljamo aktivne in predhodno nezdravljene možganske zasevke, čeprav je dobro intrakranialno učinkovitost pokazal tudi TDxD.

Trojno negativni razsejani rak dojk se običajno zdravi s kemoterapijo, čeprav je v zadnjem času pri določenih bolnicah na voljo tako zdravljenje z imunoterapijo kot tarčnimi zdravili.

Imunoterapija izkorišča lastni imunski sistem telesa za boj proti raku. Imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnik točk s pembrolizumabom ali atezolizumabom v kombinaciji s kemoterapijo je prvi izbor zdravljenja za bolnike s trojno negativnim rakom dojk, ki imajo izražen ligand za programirano celično smrt 1 (PD-L1/CPS).

V primeru razsejanega raka dojk z BRCA mutacijo, ki je napredoval po zdravljenju s kemoterapijo, bodo bolnice prejemale zaviralce PARP (talazoparib ali olaparib). V višjih linijah zdravljenja pa imajo bolnice na voljo zdravljenje s konjugatom sacituzumab govitekan.

Če tumor ni HER2 pozitiven, ima pa nizke do srednje vrednosti HER2, lahko bolnice prejmejo zdravilo trastuzumab derukstekan.