Izvid - Metastatski HR+/HER2– rak dojk
50-letna perimenopavzna bolnica z metastatskim hormonsko odvisnim HER2–rakom dojk prihaja na dogovorjeni pregled. Gre za prvi razsoj bolezni. V prvem redu zdravljenja metastatske bolezni bo prejemala peroralno hormonsko terapijo v kombinaciji z inhibitorjem CDK4/6 in OFS. Predstavim ji najpogostejše možne neželene učinke zdravljenja z inhibitorji CDK4/6. Bolnico opozorim, da v primeru povišane telesne temperature oz. ob znakih okužbe preneha jemati inhibitor CDK4/6. Zaradi kostnih zasevkov bomo uvedli tudi zdravljenje z disfosfonati/denosumabom ob hkratnem jemanju vitamina D. Pred uvedbo je potrebna sanacija zobovja, da se zmanjša možnost osteonekroze čeljusti. Z bolnico se pogovorim o prognozi bolezni. Gre za neozdravljivo bolezen, ki jo je večinoma mogoče z zdravili dobro obvladati. V primeru progresa bolezni po prvem redu zdravljenja bi testirali tumor na prisotnost mutacij PIK3CA in BRCA, saj imamo na voljo v naslednjih linijah zdravljenja tarčna zdravila – alpelizib in zaviralce PARP. Gre torej za hormonsko odvisno bolezen, glede na to, da je bolnica perimenopavzna, bi bilo smiselno opraviti tudi obojestransko ovariektomijo. Bolnica je zaskrbljena, ali bo ob hormonski terapiji v kombinaciji z inhibitorjem CDK4/6 izgubila lase. Razložim ji, da popolne izgube las ta vrsta hormonske terapije ne povzroča, lasje pa se lahko nekoliko razredčijo in stanjšajo. Slišala je tudi za zdravljenje z imunoterapijo, razložim ji, da pri njenem tipu raka za zdaj ni dokazov, da bi bila imunoterapija uspešna, in se ne uporablja. Pogovoriva se tudi o trajanju terapije. Gre za metastatsko bolezen, zato bo potrebno konstantno zdravljenje. Zaradi same narave bolezni, ki počasi napreduje, postanejo zdravila čez čas neučinkovita. Na voljo imamo več vrst hormonske terapije, uporabimo lahko tudi tarčno terapijo, če so prisotne mutacije v tumorju. Ko pride do hormonske rezistence, pa je potrebno zdravljenje s kemoterapijo.
Razlage terminov
Perimenopavzna – bolnica, ki še ni postmenopavzna (od zadnje menstruacije še ni minilo več kot eno leto), vendar se pojavljajo simptomi in znaki, ki nakazujejo, da se raven spolnih hormonov niža. Menstruacije niso redne, lahko se pojavljajo vročinski oblivi, bolečine v mišicah in sklepih itd.
Hormonsko odvisni HER2– negativni rak dojk – značilnost hormonsko odvisnega in HER2– raka dojk je, da izraža hormonske receptorje, rakave celice pa ne izražajo receptorja HER2. Take značilnosti tumorja ima večina, kar 70% vseh bolnic z rakom dojk. V poštev v prvi vrsti prihaja zdravljenje s hormonsko terapijo, zdravljenje z anti-HER2 zdravili pa ni učinkovito. Ta podtip raka se lahko ponovi tudi več let po zaključenem zdravljenju, po navadi pa je kljub ponovitvi naravni potek bolezni počasen (vendar ne vedno).
Prvi razsoj bolezni – pri nekaterih bolnicah z zgodnjim rakom dojk, kljub optimalnemu zdravljenju čez nekaj časa bolezen razseje oz. metastazira v oddaljene organe. Ta dogodek imenujemo prvi razsoj.
Prvi red zdravljenja – narava metastatskega raka dojk je, da bolezen prej ko slej napreduje. Bolnice po navadi prejmejo več redov zdravljenja. Ko pride do progresa bolezni (napredovanja bolezni), zamenjamo terapijo in začnemo z novim redom terapije. Prvi red terapije pomeni prvo zdravljenje, ki traja do progresa bolezni oz. do nesprejemljivih neželenih učinkov.
Peroralna hormonska terapija – hormonska terapija, ki se jemlje v obliki tablet. Učinkovita je samo pri hormonsko odvisnem raku dojk. Na voljo imamo več vrst hormonske terapije, način delovanja pa je podoben – znižanje ravni ženskih spolnih hormonov ali preprečitev, da bi se ti vezali na hormonske receptorje. Pri bolnicah z metastatskim hormonsko odvisnim rakom dojk uporabljamo hormonsko terapijo, dokler je učinkovita (dokler ne pride do progresa bolezni oz. hudih neželenih učinkov).
Inhibitorji CDK4/6 – zaviralci od ciklina odvisnih kinaz CDK4/6 so tarčna zdravila, ki jih uporabljamo pri hormonsko odvisnem HER2 negativnem lokalno napredovalem in razsejanem raku dojk. V kliničnih raziskavah, kot tudi v vsakodnevni praksi, so se izkazali za učinkovita zdravila s sprejemljivimi neželenimi učinki. Bolnice jih jemljejo v obliki tablet. Uporabljajo se v kombinaciji z zaviralcem aromataze kot začetno zdravljenje ali v kombinaciji s fulvestrantom pri bolnicah, ki so predhodno v sklopu zdravljenja že prejemale hormonsko terapijo. Pri pred- ali perimenopavznih bolnicah moramo zdravljenje kombinirati z dodatkom agonista luteinizirajoči hormon sproščujočega hormona (agonist LHRH), da zavremo funkcijo jajčnikov.
OFS – z ovarijsko supresijo (zaviranjem delovanja jajčnikov) pri predmenopavznih in perimenopavznih bolnicah znižamo raven estrogena in upočasnimo rast hormonsko odvisnih rakavih celic, ter dosežemo stanje menopavze. Poslužujemo se je torej samo pri bolnicah s hormonsko odvisnim rakom in vedno v kombinaciji s hormonsko terapijo. Ovarijsko supresijo dosežemo z ovariektomijo – kirurško odstranitvijo jajčnikov ali pa z aplikacijami analoga LH-RH (hormona, ki ga apliciramo enkrat mesečno), ki zavre funkcijo jajčnikov.
Osteonekroza čeljusti- gre za redek in resen zaplet, ki lahko nastane ob zdravljenju z disfosfonati in denosumabom. Gre za odmrtje dela kostnine v čeljusti. Pogosteje se pojavlja pri bolnicah, ki nimajo saniranega zobovja, ob dolgotrajnem zdravljenju in ob večjih posegih na zobovju, kjer lahko pride do poškodbe kostnine. Klinično je lahko popolnoma neopazna in jo zaznamo samo na rentgenu ali pa se kaže z rano v ustih, ki se ne zaceli več tednov. Kost je lahko le razgaljena, lahko pa pride tudi do vnetja mehkih tkiv, kar povzroča bolečino, oteklino, gnojav izcedek. Zdravljenje je ponavadi dolgotrajno, v kolikor pride do tega zapleta, pa je potrebno zdravljenje z disfosfonati in denosumabom prekiniti.
Disfosfonati in denosumab – disfosfonati in denosumab so zdravila, ki so se primarno začela uporabljati pri zdravljenju osteoporoze, saj upočasnijo delovanje osteoklastov – celic, ki razgrajujejo kostnino. Pri bolnicah z metastatskim rakom dojk, ki imajo zasevke v kosteh, pa jih uporabljamo za omilitev kostne bolečine in preprečevanja zapletov, ki lahko nastanejo (povišana raven kalcija, zlomi kosti, utesnitev hrbtenjače). Disfosfonati se dajejo v obliki infuzije, interval je odvisen od vrste disfosfonata in tudi od obsega obolelega skeleta. Denosumab se aplicira podkožno na štiri tedne.
Mutacija PIK3CA – to mutacijo ima približno tretjina bolnic z metastatskim HR+/HER2– rakom dojk. Gre za mutacijo, ki nastane v samem tumorju in ni dedna.
Mutacija BRCA – gena BRCA1 in BRCA2 sta tumorska supresorska gena, kar pomeni, da preprečujeta nastanek rakavih celic. Vsebujeta zapis za beljakovine, ki so udeležene pri popravljanju poškodb v DNK – popravljata dvoverižne zlome DNK. Pri bolnicah, ki imajo prisotno mutacijo v BRCA1 ali BRCA2, se poškodbe DNK ne morejo popravljati tako učinkovito, kar vodi do nastanka rakavih celic. Mutacija BRCA je lahko zarodna, kar pomeni, da je dedna in prisotna v vseh celicah v telesu. Pri teh bolnicah je povečano tveganje za razvoj raka dojk in jajčnikov ter nekaterih drugih vrst raka, npr. raka trebušne slinavke (BRCA 2). O somatski mutaciji pa govorimo, če je mutacija prisotna samo v tumorskih celicah, v tem primeru mutacija ni dedna.
Tarčna zdravila – pri zdravljenju raka dojk se od sistemske terapije uporabljajo kemoterapija, hormonska terapija in tarčna terapija. Kemoterapija deluje zelo nespecifično, na vse celice, ki se hitro delijo. Za uporabo in učinkovitost tarčne terapije pa je potrebna izraženost določene tarče/receptorja/mutacije. Primer so anti-HER2 zdravila, ki so učinkovita samo pri bolnicah s HER2+ rakom dojk, ki imajo na rakavih celicah čezmerno izražen receptor HER2. Na trg prihaja vse več tarčnih zdravil, ki se uporabljajo pri HR+/HER2– raku dojk, npr. zaviralci CDK4/6, PI3K (učinkoviti pri bolnicah s prisotno mutacijo PIK3CA). Relativno nova tarčna zdravila so tudi zaviralci PARP, ki jih lahko uporabimo pri bolnicah z mutacijo BRCA. Prednost tarčne terapije je, da je usmerjena na določene procese, ki potekajo v rakavih celicah, zato je navadno učinkovitejša od kemoterapije in tudi manj toksična, torej z manj neželenimi učinki.
Alpelizib – tarčno zdravilo, učinkovito pri bolnicah z metastatskim HR+/HER2– rakom dojk, ki imajo v tumorju prisotno mutacijo PIK3CA.
Inhibitorji oz. zaviralci PARP – zdravila, ki jih lahko uporabljamo pri bolnicah z mutacijo BRCA1 ali BRCA2.
Obojestranska ovariektomija – kirurška odstranitev jajčnikov, ki jo opravi ginekolog. Namen ovariektomije pri bolnicah s hormonsko odvisnim rakom dojk je preprečiti proizvodnjo estrogena, s tem naredimo bolnico, ki je bila prej premenopavzna ali perimenopavzna, postmenopavzno.
Hormonska rezistenca – zdravljenje metastatskega hormonsko odvisnega raka dojk praviloma začnemo s hormonsko terapijo. Če bolezen napreduje že po parih mesecih, to verjetno pomeni, da je bolezen odporna na trenutno vrsto terapije. Govorimo o primarni rezistenci na zdravilo. Sicer pa je srednje trajanje učinkovitosti hormonske terapije okoli dve leti. Imamo več različnih vrst hormonske terapije, ki se razlikujejo v mehanizmu delovanja, zato ob progresu bolezni, večinoma nadaljujemo zdravljenje z drugo vrsto hormonske terapije. Ali pa, ko to izčrpamo, s kemoterapijo.